Byla totiž dcerou bývalého závodního pilota Formule 1 Emilia de Villoty a sestra Emilia de Villoty mladšího, který podobně jako ona soutěžil ve Formuli Palmer Audi. Narodila se v Madridu a soutěžila v nejrůznějších závodních sériích včetně World Touring Car Championship a ADAC Procar Series. V srpnu 2009 podepsala pro zbytek sezóny smlouvu s Atlético Madrid ve Superleague Formula open wheel racing. V týmu zůstala až do roku 2011, kdy tyto závody zanikly. V roce 2005 absolvovala vytrvalostní závod 24 hodin Daytona.
V srpnu 2011 tým Lotus Renault GP oznámil, že de Villota absolvuje na okruhu Paul Ricard Circuit testovací debut, a to s vozem Renault R29, a že její manažeři pro ni usilují o zajištění pozice testovacího jezdce v budoucnu. Což se podařilo, i když nakonec k pilotčině škodě. 3. července 2012 přibližně v 9.30 hodin při své vůbec první testovací jízdě ve voze F1 Marussia Maria de Villota havarovala na letišti Duxford Aerodrome v Anglii. Na konci zkušební jízdy po projetí dvou kol dráhy začala brzdit a zamířila ke garážím. Před nimi její auto narazilo do stojícího kamionu, který se právě vrátil do depa. Reportér BBC, který byl svědkem nehody, odhadl, že auto Marie de Villota jelo v době střetu rychlostí 50 až 65 km/h. Nic moc, ale stačilo to k tomu, aby následky nehody byly strašlivé.
Celou dlouhou hodinu trvalo, než byla pilotka vyproštěna z auta a odvezena do Addenbrookeovy nemocnice v Cambridgeshire se zraněními hlavy a obličeje, které ji ohrožovaly na životě. Podařilo se jí ale probrat z bezvědomí a následující den šéf týmu Marussia John Booth řekl, že De Villota je v „kritickém, ale stabilním“ stavu, má proraženou lebku a přišla o pravé oko.
Tři dny po nehodě, 6. července, technické středisko Marussia uvedlo, že po operaci se stav pilotky, pokud jde o poranění hlavy, zlepšil, a 16. července Marussia oznámila, že nehoda nebyla způsobena technickou závadou na vozidle. Vedoucí týmu John Booth tehdy doslova řekl: „Jsme spokojeni, že podle našeho interního vyšetřování je vozidlo jako příčina nehody vyloučeno.“ Pozdější vyšetřování ukázalo, že de Villota se při rychlosti asi 45 km/h pokoušela strhnout auto vpravo, což vedlo k zablokování pravého kola, a když se pokusila auto strhnout doleva, zablokovalo se i druhé kolo. Nákladní auto určené pro přepravu závodních aut mělo v té chvíli záď bohužel právě v té výšce, aby mohla zasáhnout horní polovinu hlavy pilotky.
Již sedmnáct dnů po nehodě opustila De Villota nemocnici a odjela do Španělska. Chtěla se vrátit do života s plnou silou a 28. července 2013 v Seville se provdala za Rodriga Garcíu Millána, svého osobního trenéra a vlastníka společnosti Oxigeno Training. Poprvé od nehody se objevila na veřejnosti v říjnu téhož. Poskytla exkluzivní rozhovor společnosti časopisu ¡Hola! a poté uspořádala tiskovou konferenci pro ostatní média. Dovolila také uveřejnit počítačovou grafiku, která ukázala rozsah jejích počátečních zranění lebky. K tomu uvedla, že ztratila chuť, stále trpí bolestmi hlavy a má naplánovanou další operaci. V budoucnu přesto počítala s návratem k závodění, pokud jí bude udělena licence. Chtěla se též zapojit do prací týkajících se bezpečnostních vylepšení v motoristickém sportu.
Nic z toho se jí však nesplnilo. Ráno 11. října 2013, rok od prvního veřejného vystoupení po nehodě, přinesla španělská média zprávu, že Maria de Villota byla nalezena mrtvá v hotelovém pokoji v Seville. Pitva potom ukázala, že pilotka utrpěla zástavu srdce způsobenou pravděpodobně vmetkem části mozkové hmoty, která se do jejího krevního oběhu dostala v důsledku nehody. Za svoji touhu věnovat se milovanému závodění tak zaplatila daň nejvyšší.
