Možná by bylo lepší, kdyby k tomu nikdy nedošlo, ale vědecké poznání se zastavit nedá. Zvlášť když se na samotnou, tedy atomovou, podstatu našeho světa zaměří vědec, jakým byl právě Fermi, který vynikal jak v teoretické, tak experimentální rovině.
V osobním životě se poměrně záhy, ve svých 27 letech, oženil se studentkou Laurou Caponovou, s níž měl později dvě děti. Netušil tehdy, jak mu její židovský původ později zkomplikuje život. O 11 let později, v roce 1938, byl za svou vědeckou práci Fermi oceněn Nobelovou cenou za fyziku, konkrétně za svou práci týkající se indukované, tj. uměle vyvolané radioaktivity. Jde o to, velmi stručně řečeno, že pokud některé, původně neradioaktivní prvky vystavíme ostřelování tzv. alfa částicemi, stanou se tyto prvky radioaktivními. A mohou tak dokonce vzniknout i prvky úplně nové.
Když si Fermi Nobelovu cenu ve Švédsku přebral, už se do Itálie nevrátil, ale s celou rodinou emigroval do USA, aby se vyhnul pronásledování ze strany fašistů kvůli novým italským rasovým zákonům, které by postihly jeho manželku. Zároveň se tak Fermimu dostalo možnosti za 2. světové války pracovat na vývoji atomové bomby pro USA a jeho spojence, a to v rámci známého projektu Manhattan.
Fermi konkrétně potom vedl tým, který navrhl a postavil „uranový milíř“ zvaný Chicago Pile-1, vlastně první jaderný reaktor na světě. Navenek jeho dílo vypadalo skutečně jako milíř, v tomto případě postavený z černých cihel (grafitu) a dřevěných trámů v prostoru racketsového kurtu pod stavbou tribun fotbalového stadionu Stagg Field Chicagské univerzity. Uprostřed asi šest metrů vysokého milíře byly umístěny lisované koule oxidu uranu, oddělené od sebe posuvnými kadmiovými tyčemi bránícími toku radioaktivního záření mezi uranovými koulemi. Když se tyče posunuly, mohlo radioaktivní záření mezi koulemi volně proudit, čímž došlo ke spuštění umělé jaderné řetězové reakce. Ta se pak tlumila a ovládala opětovným zasunutím kadmiových tyčí. Pro případ, že by tento systém z nějakého důvodu selhal, bylo na doslova „uhašení“ milíře připraveno několik mužů s kýbly obsahujícími roztok s kadmiovými solemi. Pokus se ale vydařil a tím otevřel celému lidstvu cestu k využití atomové energie, nejprve ovšem v její ničivé podobě.
Ani Fermimu se nevyhnul zájem sovětských špionů a on sám byl dokonce ochoten sdělit jisté informace Sovětům. Významnou spojkou při předávání informací byl mladý italský nukleární vědec Bruno Pontecorvo (1913 – 1993), který byl dříve Fermiho asistentem a pracoval pro sovětskou rozvědku. Fermi tak přispěl, bohužel, i k tomu, že totalitní a stalinský SSSR získal atomovou bombu, i když asi jen o něco dříve, než by se tak stalo i bez Fermiho účasti.
