Lucrezia byla nemanželským dítětem španělského kardinála Rodrigo de Borja (po přestěhování do Itálie si změnil jméno na Borgia), matkou byla jeho dlouholetá milenka Vannozza Cattanei, s níž měl kardinál ještě další tři děti – syny Juana, Cesareho a Joffrého. Rodrigo byl roku 1492 zvolen papežem jako Alexander VI. Ženatý sice být nemohl, ale žen měl nepočítaně, ale co bylo důležité, ke svým dětem se veřejně znal. Když se stal papežem, Cesarovi určil církevní dráhu a udělal ho kardinálem a Juan se stal vojákem a politikem. Joffre byl teprve jedenáctiletý, takže nemohl zastávat žádný úřad. Později ho otec alespoň politicky výhodně oženil.
Velké plány měl i s dcerou Lucrezií, která se narodila 18. dubna 1480, jako třetí v pořadí. Spočívaly v tom, že ji bude provdávat, aby si naklonil různé panovníky anebo získal jejich knížectví. Měla proto všechny předpoklady: plavovláska s jasnýma očima, smyslnými ústy, vzdělaná a napohled křehká, ale naproti tomu měla v sobě rodový španělský temperament. A k tomu dcera všemožného papeže!
Prvním manželem se stal v jejích třinácti letech hrabě Giovanni Sforza, třicetiletý vdovec. Na svatební hostině se prý dobře najedla, pak si pochutnala na sladkostech a šla spát. Manžel si šel vynahradit svatební noc jinam a prý to dělal i nadále. Během čtyř let jejího manželství začal mít papež rodiny Sforzů plné zuby a prohlásil manželství své dcery za neplatné. Jako důvod uvedl, že nebylo naplněno pro impotenci manžela. Sforza se nařčení bránil, dokonce s vybranými ženami před komisí dokazoval pravý opak. Kromě toho veřejně prohlásil, že papež chce mít dceru pro sebe a odsoudil údajný incestní vztah Lucrezie s jejím bratrem Cesarem. Nepomohlo nic, manželství bylo zneplatněno.
Během hledání nového ženicha se Lucrezie zamilovala do mladého (a neurozeného) Pedra Caldése a otěhotněla s ním. To nebránilo tomu, že v prosinci 1497 byla ve Vatikánu, již několik měsíců těhotná, prohlášena za „neposkvrněnou pannu“. Když se o vztahu s Pedrem dozvěděl žárlivý bratr Cesare, na stupních papežského trůnu Pedra před zraky svého otce zranil, nechal ho uvěznit, zavraždit a jeho tělo hodit do Tibery, kam, Tibery, kam, jak se tehdy říkalo, „spadl proti své vůli“.
Po narození dítěte (1498) vybral papež Lucrezii dalšího manžela – Alfonse Aragonského z Neapole, který byl údajně jedním z nejhezčích mladíků Itálie. Lucrezie se do manžela se opravdu zamilovala, což, opět, vadilo jejímu bratrovi Cesarovi. Po roztržce se švagrem na něj poslala nájemné vrahy. I když byl Alfons zraněný, přece se mu podařilo dostat do Vatikánu. Smrti však neutekl. Cesare se pak k vraždě přiznal s odůvodněním, že ho Alfonse ohrožoval na životě. Předtím ještě zavraždil svého bratra Juana. Tím přišel o kardinálskou hodnost, stal se vojákem a otevřel se mu svět politiky, do kterého předtím jako duchovní nemohl zasahovat. S vraždami a dalšími násilnostmi mu věrně pomáhal jeho spřeženec Micheletto Corella.
Papež už měl pro Lucrezii zatím připraveného dalších ženicha, a tím byl ferrarský princ Alfons d´Este. Svatba v zastoupení se konala 1. září 1501 ve Ferraře, velkolepé oslavy probíhaly i v Římě. Ve Vatikánu se konala hostina, o které se mluvilo jako o „plesu kurtizán“. Ty tančily nahé a následných orgií se prý zúčastnili všichni přítomní, jen s výjimkou novomanželů, tedy Lucrezie a zástupce ženicha. Před jejich odjezdem do Ferrary papež urovnal záležitosti Lucreziiných synů. Dal „do pořádku“ původ Giovanniho, jehož otcem byl Pedro Caldés, a určil, že jeho otcem je jeho syn Cesareho. To tedy znamenalo, že chlapce zplodil Cesare s vlastní sestrou, tedy incestně, což bylo zřejmě menší zlo, než původ neurozený. Lucreziin syn Rodrigo, jehož otcem byl Alfonso Aragonský, dostal vévodství Sermoneta.
Začátkem ledna 1502 manželé odjeli z Říma do Ferrary, kde oslavy trvaly šest dnů. Lucrezii si obyvatelé v novém bydlišti oblíbili a uchvátila i manžela, který se s ní vlastně poprvé setkal až teď. Lucrezie krátce po svatbě otěhotněla, ale předčasně porodila mrtvou holčičku. Roku 1505 vypukl mor, tak uprchla do města Reggie, kde porodila syna Allesandra, který však přežil jen několik týdnů. Až 4. dubna 1508 porodila dědice ferrarského trůnu – Ercoleho II. Mezitím byl její syn Giovanni přijat ke dvoru ve Ferraře jako „bratr vévodkyně“.
Ferrarský dvůr platil za velmi vážený v celé Evropě a Lucrezie konečně v tomto manželství, které trvalo 18 let, našla spokojenost a klid. Žila nečekaně zbožným životem, pod drahocennými šaty nosila žíněnou košili, věnovala se duchovním cvičením a založila klášter klarisek San Bernardino. V letech 1514 – 1516 porodila další tři děti, dceru Leonoru a syny Alessandra a Francesca. 14. června 1519 přivedla na svět své osmé dítě, holčičku, která však několik hodin po porodu zemřela. Neobvykle byla po porodu zesláblá i Lucrezie. Brzy se dostavily vysoké horečky a Lucrezia 24. června 1519 v necelých čtyřiceti letech v přítomnosti svého manžela zemřela.
