Prapočátky rodových sklonů k duševním chorobám lze vystopovat k Janině babičce, z matčiny strany, Isabele Portugalské (1428 – 1496). Stihlo ji poté, co prodělala velmi dlouhý a těžký porod. Projevovalo se těžkými depresemi, a kromě jiného i tím, že mluvila jen se svým manželem, jinak s nikým. Situace byla zřejmě tak neúnosná, že ji její nevlastní syn z králova prvního manželství, jen o tři roky mladší, poslal s dvěma z jejích dětí na zámek v Arévalo. Tam sice stále více propadala melancholii a depresím, ale nebyla aspoň všem na očích. Její psychický stav se stále horšil a posléze začala trpět halucinacemi, při kterých se jí zjevovali duchové. Nepoznávala známé lidi a často si nevzpomněla ani na svoje jméno. Dcera, Isabela Kastilská, ji nenavštěvovala. Když se dozvěděla, že umírá, konečně za ní přijela. Matka ji však, vzhledem ke svému psychickému stavu, nepoznala.
Isabele Kastilské se v jejím manželství s jejím bratrancem Ferdinandem II. Aragonským jako její třetí dítě narodila 6. listopadu 1479 v Toledu dcera Jana, kastilská a aragonská princezna. Její sestry Isabela a Marie se staly královnami Portugalska. Jana byla velmi hezké děvče, se světle hnědými vlasy a s nápadně světlou pletí, stejnou, jako měly její matka a sestra Kateřina Aragonská, později manželka anglického krále Jindřicha VIII. Nejvíc výjimečné ale na ní byly její modré oči, což je prý u Španělek velká vzácnost. (O modrých španělských očích se zpívá v písni „Blue Spanish Eyes“ v podání Elvise Presleyho nebo Engelbert Humperdinck, u nás známé v cover verzi „Můj otčenáš“). Stala se tedy žádoucí nevěstou nejen pro svůj původ, ale i přitažlivý vzhled.
Od mala také byla na španělském královském dvoře vychovávána jako budoucí královna, manželka představitele jiného královského rodu. Jana měla přirozenou inteligenci a spolu s pilností byla vynikající studentkou. Nejenomže se naučila snadno číst a psát a hodně a ráda četla, ale získala rozsáhlé vědomosti v občanském právu, genealogii a heraldice, matematice a filosofii a učila se i cizí jazyky. Jak žádala dvorní etiketa, zároveň výborně tančila, osvojila si hru na tři hudební nástroje, kreslila, uměla šít, vyšívat a vyrábět krajky a zvládla jízda na koni, lov a sokolnictví, konkrétně lov s jestřábem. Ve třinácti letech zažila dobývání a požár Granady, kterým fakticky končila rekonkvista neboli vyhnání muslimů z Pyrenejského poloostrova. V šestnácti letech se u Jany, zřejmě v souvislosti s dospíváním, projevily známky náboženského skepticismu a vlažnost v provádění náboženských obřadů. To vážně znepokojilo její matku, královnu Isabelu, kromě jiného spoluzakladatelku španělské inkvizice, a Jana pak byla za nedostatečnou náboženskou horlivost trestána.
V roce 1495 byl dohodnut Janin sňatek s jejím bratrancem, arcivévodou Filipem, zvaným Sličný, synem císaře Maxmiliána I. Habsburského. V srpnu následujícího roku se Jana vydala do Nizozemska, které v tu dobu bylo v rukou Rakouska, a 18. října 1496 dorazila do Mechelnu, kde poprvé uviděla svého budoucího manžela. Na první pohled ji okouzlil a bezhlavě se do něho zamilovala. Svatba se konala na přání snoubenců již druhý den po jejich prvním setkání. Po jeho boku se pak roku 1504 stala královnou Kastilie a Leonu.
Začátek jejich manželství byl jediným šťastným obdobím Janina života. Ona sama potkala první a jedinou lásku života, pro Filipa to nebyla láska, jen vášeň a chtíč, které brzy pominuly. Začal poté trávit čas spíše na lovu a cestách a zúčastňoval se rád různých zábav. Jako každý vladař měl i on zástup svůdných konkubín, většinou pocházejících z dvorské šlechty. A spát s králem – to přece nebyla žádná hanba! Tento tzv. „noční hlad“ přitom trápil nejen muže, ale i ženy, dokonce i panny! Jana přitom byla na svém choti sexuálně závislá, z čehož pramenila její naprostá oddanost a poslušnost vůči jeho osobě. Král Janu zanedbával, ale ne úplně. Za dobu jejich manželství se narodilo šest dětí, čtyři dcery a dva synové, z nich jeden se stal budoucím císařem Karlem V.
I když Jana byla oficiálně potvrzena jako dědička trůnu, Filip dělal všechno možné, aby ji od vlády odstavil. Snažil se dokázat, že je nemocná a tudíž není schopna vlády. Jana se sice dohodla s Filipem na spoluvládě a její otec Ferdinand se stal místodržitelem, tajnou dohodou mezi manželem a otcem však byla vyřazena z vládních záležitostí. Oba pak roku 1506 uzavřeli novou dohodu a Jana se stala oficiálně nesvéprávná, i když o státní záležitosti jevila zájem stále.
Životní tragédie ji stihla na podzim roku 1506. Když 7. září přijel královský pár do španělského města Burgosu, kde se po deseti dnech pobytu Filip přestal cítit dobře a zřejmě dostal horečku. Jana svého muže celé dny ošetřovala a dělala, co jí lékaři radili, přesto král 25. září zemřel. Příčina jeho smrti není zcela jistá. Jana se po jeho smrti nakrátko ujala vlády. Velké znepokojení způsobilo hned její chování po Filipově smrti, především to, že nechala jeho tělo vyzdvihnout z hrobu v klášteře Miraflores, kde byl po své smrti uložen, a chtěla ho odvézt sama do Granady, aby ho tam pohřbila. Její okolí usoudilo, že u ní zřejmě již naplno propukla její duševní choroba. V lednu roku 1507 Jana porodila v Torquemadě své poslední dítě, dceru Kateřinu, se kterou žila v Hormillosu a v Arcosu. Dcerka je to jediné, o co se zajímala, a země se pomalu ocitá v krizi. V červenci se s Janiným souhlasem konečně ujímá vlády Ferdinand Aragonský. Krátce nato nechá Janu uvěznit na zámku v městečku Tordesillas. Zde byla Jana až do své smrti – tedy po dobu téměř padesáti let – držena v izolaci. Filipovo tělo bylo poté uloženo v tamním klášteře Santa Clara.
V Tordesillas byla Jana ponechána libovůli svého strážce a jeho ženy. Přísně střežena a odříznuta od světa žila v zatemněném pokoji, pouze ve společnosti dcery Kateřiny, která zde přebývala do roku 1525, kdy byla provdána za portugalského krále Jana. Později Janu na žádost jejího vnuka Filipa navštívil jezuita Francesco de Borja, který jí vytýkal nedostatečnou zbožnost. Podle Jany jí v horlivější zbožnosti bránily osoby v jejím okolí. Několikrát byla také obviněna z čarodějnictví.
Její tělesný stav se začal zhoršovat, když jí bylo zhruba 60 let. Jednu nohu měla ochrnutou, trpěla nedostatečnou hygienou. Proleženiny jí léčili vypalováním rozžhaveným železem a nemocnou nohu zase ponořením do téměř vařící vody. Pár měsíců před smrtí nechala Janu léčit její vnučka Jana. Sama ji navštívila i s několika duchovními. Již zmíněný Borja se zdráhal udělit Janě svaté přijímání, které jí neudělil ani Domingo de Soto, páter a Karlův zpovědník. Dostalo se jí pouze posledního pomazání. Zemřela 12. dubna 1555 ve svých pětasedmdesáti letech. Místo jejího odpočinku bylo několikrát změněno, tak jako u jejího milovaného Filipa. Nejprve byla uložena v klášteře Santa Clara v Tordesillas. Roku 1574 byla převezena do Escorialu. Nakonec bylo její tělo uloženo v Královské kapli v Granadě, po manželově boku. Tak, jak si ostatně přála strávit i celý svůj život, ale nebylo jí to dopřáno.
