Spyridon se narodil v chudé rolnické, křesťanské rodině. V dětství pásl často ovce, a proto bývá vyobrazován jako pasáček i na ikonách či nástěnných malbách nebo má alespoň na hlavě čepici pastýře. V cyklu mědirytin svatých poustevníků Rafaela Sadelera podle předloh Martina de Vos z poloviny 17. století je zpodobněn poněkud překvapivě jako poustevník.
Za vlády císaře Galéria byl zatčen a mučen, protože odmítl obětovat římským bohům, jak bylo nařízeno. Při mučení přišel o pravé oko a došlo k zmrzačení levé nohy, zřejmě poškozením podkolenní šlachy. Nějaký čas strávil Spyridon jako vězeň v rudných dolech. Po nástupu císaře Konstantina na trůn byl z dolů propuštěn a vrátil se ke svému hospodářství.
Jedné noci se mu do ovčína vloupali zloději, ale když chtěli s lupem odejít, nějaká tajemná moc je zadržela na místě, takže se nemohli ani pohnout. Ráno je tam takto Spyridon našel, pomodlil se za ně a žertovně jim řekl: „Aby vaše pilná stráž v mém ovčíně nezůstala bez odměny, vezměte si jednoho berana!“ a tím je ze zajetí propustil.
Pro svůj zbožný život byl zvolen biskupem v kyperském Trimithonu, v roce 325 se zúčastnil prvního Nikájského koncilu a pravděpodobně také synody v Sardice roku 343. I jako biskup se nadále živil manuální prací a výtěžek ze své práce a dary věřících rozděloval na dva díly – jeden mu postačil pro potřeby církve i jeho vlastního domu, druhý dával chudým. To, co ušetřil svou střídmostí, ukládal pro případ nečekané potřeby věřících, zvláště na bezúročné půjčky chudým řemeslníkům. Půjčku dostal, kdo o ní požádal, biskup jen ukázal na skříň, z níž si dotyčný mohl vzít potřebnou částku. Když je přišel později vrátit, sám peníze uložil do skříně. Spyridion je nikdy nepřepočítával, neboť když sám byl poctivý, tak měl každého za stejného poctivce.
Jednou biskupovy důvěry zneužil nepoctivý kupec – požádal ho o půjčku a odnesl si potřebnou částku. Zanedlouho se ocitl na mizině a požádal o půjčku znovu. Biskup mu vlídně řekl, aby si potřebné peníze vzal na tom místě, kam posledně půjčku vrátil. Ale kupec našel skříň prázdnou. Biskup mu řekl, že od toho dne, co přišel vrátit peníze, tu nikdo jiný nebyl. Jestliže peníze vrátil, tak je tam najde, pokud ne, tak klame sám sebe. Muž poznal, že jeho podvod vyšel najevo, zastyděl se a prosil za odpuštění.
Svatý Spyridon zemřel kolem roku 344 a od 4. století se těšil na Kypru lokální úctě. Poprvé se jeho podoba objevila kolem roku 1000 v byzantském iluminovaném rukopisu Menologia Basileia I. Z Kypru byly světcovy ostatky v 7. století přeneseny do Konstantinopole a během invaze osmanských Turků roku 1460 odvezeny na ostrov Korfu. K této události se váže vyobrazení při té příležitosti oživlého Spyridona, který stojí v otevřeném sarkofágu a žehná svým věrným. Každoročně se také na Korfu koná procesí k uctívání sv. Spyridona.
Jeho svátek se slaví podle starého církevního kalendáře 15. prosince, v byzantském kalendáriu 12. prosince.
Je patronem ostrova Korfu, patronem sirotků a spolu se svatým Blažejem patronem chovatelů dobytka. Po vítězné námořní bitvě u Nafpaktosu (Lepanta) roku 1571 byl prohlášen také patronem námořníků. Snad proto, že jedna z vítězných lodí měla galionovou (příďovou) figuru právě sv. Spyridona.
