Charles Wilkes se narodil v New Yorku jako prasynovec bývalého starosty Londýna Johna Wilkese. Jeho matka Mary Setonová, zemřela v roce 1802, když byly Charlesovi jen tři roky. Charlese potom vychovávala jeho teta, Elizabet Ann Setonová, která později konvertovala ke katolické církvi a jako první Američanka byla v roce 1975 prohlášená svatou. Stalo se tak vzhledem k její životní a učitelské dráze, během níž založila řád obětavých učitelek „Sisters of Charity“, který potom vedla. Když roku 1803 ovdověla a zůstala sama s pěti dětmi, Charles byl poslán na internátní školu a později navštěvoval Columbia College, dnešní Kolumbijskou univerzitu. V roce 1818 vstoupil do námořnictva Spojených států v hodnosti nižšího důstojníka (midshipman) a v roce 1826 byl povýšen do hodnosti poručíka.
V roce 1838 dostal Wilkes, který byl obeznámený s problematikou námořních vědeckých plaveb, obrovskou příležitost, když mu bylo přikázáno uspořádat vládní průzkumnou expedici. I když možná jen proto, že několik zkušenějších důstojníků, kteří byli osloveni před ním, tuto nabídku odmítlo. V Jižním oceánu měl Wilkes prověřit existenci všech tzv. pochybných (domnělých) ostrovů a mělčin, aby bylo možné přesně určit polohu těch, které skutečně existují a leží na trasách amerických lodí nebo v jejich blízkosti a dosud nebyly přesně zaneseny do map. Upřesněné mapy by rovněž přinesly užitek rejdařům a velrybářům. Výprava známá jako „Wilkesova expedice“ byla opravdu vědecká, na palubách lodí se plavilo sedm vědců – přírodovědci, botanici, mineralogové a odborníci na preparování zvířat a dva výtvarníci k pořizování dokumentace, protože fotografie tehdy ještě neexistovala.
Lodě „Wilkesovy expedice“ vypluly z přístavu Hampton Roads v Norfolku ve stát Virginii 18. srpna 1838. Tvořilo ji šest lodí značného stáří a nepříliš dobrých plavebních kvalit, navíc s nedostatečným vybavením. Na palubách sloužilo celkem 433 mužů, z toho 82 důstojníků. Výprava měla namířeno nejprve do Rio de Janeira, obeplula Hornův mys, navštívila Chile a Peru a pokračovala do Sydney. Odtud se lodě vydaly Jižním oceánem stále na jih, až v prosinci 1839 Wilkes spatřil poprvé v dálce antarktický kontinent a 25. ledna 1840 uviděl pobřeží, které dnes právem nese jeho jméno – Wilkesova země. Nevěděl však tehdy ještě, zda Antarktida je souvislá pevnina či jenom souostroví, v němž jsou ostrovy odděleny úzkými průlivy.
Dále výprava pokračovala směrem na Fidži, dříve známé jako „Lidojedské ostrovy“, a Havajské ostrovy. Na fidžijském ostrově Malolu byli v červenci 1840 dva námořníci, z nichž jedním z nich byl Wilkesův synovec, zabiti při obstarávání jídla pomocí výměnného obchodu. Wilkesova reakce byla rychlá a tvrdá, odvetou za tento čin bylo zabito 87 domorodců, jejich vesnice vypálena a zničena úroda.
Zpět do Ameriky, konkrétně do New Yorku, se expedice vrátila 10. června 1842 po trase Filipíny, Singapur, kolem mysu Dobré naděje a dál přes Atlantik. Bylo to poslední obeplutí zeměkoule, které vykonaly pouze plachetnice. Wilkes během ní ztratil 2 lodě a 28 mužů. Po návratu byl postaven před námořní soud a obviněn ze ztráty jedné lodi, za časté špatné zacházení se svými podřízenými důstojníky a z nepřiměřeného trestání námořníků. Hlavním svědkem byl lodní lékař. Potrestán, a to zřejmě nijak těžce, však byl nakonec pouze z nepřiměřeného trestání námořníků. Připomeňme pouze, že trest přivazování ke stožáru a bičování byl v americkém námořnictvu zrušen až roku 1861 a trest vězení o chlebu a vodě dokonce až roku 2018. Množství vody a chleba nebylo omezeno.
Během následující služby se jeho dalším pokleskem stalo, když během americké občanské války (1861 – 1865) jako velitel lodi Jacinto zastavil britskou poštovní loď „Trent“a zajal na ní dva muže, což téměř vedlo k válce mezi USA a Velkou Británií. Kongres USA ho ale také cenil za jeho vlastenecké jednání. Později Wilkes dosáhl hodnosti kontradmirála. Po propuštění ze služby až do své smrti 8. února 1877 žil Wilkes ve Washingtonu a věnoval se vydávání cestopisů ze své vědecké expedice.
Někteří historici vyslovili domněnku, že Wilkesovo někdy až manické chování a tvrdé prosazování disciplíny na jeho lodích bylo předobrazem kapitána Achaba v knize Hermana Melvilla „Bílá velryba“ (1851). V dobových pramenech se však tato domněnka nevyskytuje.
