Slavný architekt se narodil 3. února 1677 v den svatého Blaise jako nejstarší syn vážené rodiny pražských kameníků Santini Aichel italského původu – jeho dědeček Antonio Aichel se přestěhoval z Itálie do Prahy ve 30. letech 17. století. Novorozený chlapec byl pokřtěn v katedrále sv. Víta jako Jan Blažej Aichel. Narodil se s tělesným postižením, byl na půl těla ochrnutý, a to mu bránilo pokračovat v úspěšné kamenické kariéře jeho otce. Přesto se tomuto řemeslu vyučil, stejně tak jako jeho bratr František. Také studoval malířství u císařského a královského malíře Christiana Schrödera.
Po vyučení se kolem roku 1696 vydal na obvyklou vandrovní cestu získávat zkušenosti „ve světě“, jak bylo tehdy zvykem. Přes Rakousko doputoval roku 1699 do Říma. V Itálii měl možnost setkat se s prací radikálního architekta Francesca Borrominiho. Vliv tohoto architekta na Santiniho je zřejmý v jeho zálibě pro hvězdy a složitou symboliku. Zřejmě v Itálii si mladý český kameník přidal ke svému jménu otcovo jméno Santini, stejně jako jeho bratr František. V roce 1700 začal Santini navrhovat a realizovat stavby již samostatně, což mu zajistilo jeho vlastní příjem. Stal se členem stavitelského cechu a založil vlastní stavební společnost.
V roce 1707 se Santini oženil se Schröderovou dcerou Veronikou Elisabeth. Narodily se jim čtyři děti. Všichni tři synové však zemřeli na tuberkulózu v raném věku. Jediné dítě, které jim zbylo, byla Anna Veronika (nar. 1713). Když Santiniho manželka o sedm let později, v roce 1720, zemřela, Santini se oženil s jihočeskou šlechtičnou Antonií Ignatií Chřepickou z Modlíškovic, čímž se Santini spříznil s českou nižší šlechtou. Z tohoto manželství se mu narodila dcera Jana Ludmila a syn Jan Ignác Rochus.
Santini si rovněž osvojil styl architekta a malíře Jeana Baptiste Matheye působícího v Praze a v Čechách a po jeho smrti také dokončil množství jeho zakázek. Je také možné, že byl dříve Matheyeovým žákem. V roce 1705 Santini koupil za 3000 zlatých Valkounský dům (č. 211) v Nerudově ulici a přestavěl ho podle svých představ. Začal se stávat opravdu známou a váženou osobou, ale bohužel zemřel 7. prosince 1723 v poměrně mladém věku 46 let. Proto některé jeho práce zůstaly nedokončené.
