Jan Lucemburský byl v listopadu roku 1332 vládcem severoitalské „signorie“, svazku 17 severoitalských měst, kam patřily např. Brescie, Bergamo, Como, Mantova, Modena, Pavie nebo Lucca. Některá jiná italská města, vlastně městské státy, chtěla tyto lucemburské državy v severní Itálii uchvátit. Proto český král Jan Lucemburský uzavřel smlouvu o přátelství s kardinálem a papežským legátem Bertrandem sídlícím v Bologni. Kardinál Janu Lucemburskému pomohl tím, že mu dal peníze i bojovníky a nechal mu postavit tábor u předměstí města Ferrary, kterou Jan Lucemburský hodlal dobýt.
Situace však byla vážná i jinde a proto král Jan rozdělil své vojsko, které mělo asi 800 jezdců a 800 pěšáků, tak, že jednu část, asi 500 jezdců, poslal pod Karlovým velením přes řeku Pád do města Cremony dobýt tamní hrad a druhou vyslal k jinému hradu Pizzighettone, kde vypuklo povstání. Nepřátelům u Ferrary mezitím přicházely další posily. Posily od svého otce ovšem také očekával Karel v Cremoně. Nepřítel však na Pádu potopil všechny lodě a plovoucí mlýny, takže král Jan nemohl přijít synovi na pomoc. Vznikly proto obavy, že Karel rozlehlou Cremonu obsadit nedokáže.
Mezitím na protilucemburské straně došlo k rozkolu, který vyvrcholil bitkou a shromážděné vojsko se rozuteklo zpátky domů. Když se to Jan Lucemburský dozvěděl, poručil ze dna řeky vyzdvihnout potopené lodě a připlavil se se svým vojskem ke Cremoně. Druhý den se spojil s Karlovými oddíly, vzdal se prozatím Cremony a společně se synem táhl na pomoc vojsku, které obléhalo hrad Pizzighettone. I když tak král Jan získal nad nepřítelem převahu, odbojný hrad dobýt nedokázal. Rozhodl se proto raději vydat na pomoc posádce dalšího spojeneckého hradu Avia.
Když to nepřítel zjistil, poslal vyjednávače, kteří s králem uzavřeli příměří. Slíbili, že svoje vojsko rozpustí kvůli nedostatku peněz a potravy, a že král Jan bude moci zásobovat „svoji“ Pavii. Král Jan těmto slibům uvěřil a rozdělili své vojsko po městech a vsích. Nepřátelé však svůj slib nedodrželi a nedovolil hrad zásobovat, takže byl ztracen. Mezitím nastala zima a král Jan už nemohl zřídit další polní tábor. Karel k tomu ve svém vlastním životopise poznamenává, že se osvědčilo přísloví: „Co můžeš udělat dnes, neodkládej na zítřek.“
K rozhodnutí došlo na jaře. 14. dubna 1333 se strhla bitva na předměstí Ferrary a vítězství protilucemburského severoitalského uskupení, jemuž se podařilo získat další posily, bylo jednoznačné. Mnoho vojáků z vojska krále Jana padlo v bitvě, další se utopili v řece a velitel kardinálova vojska padl do zajetí.
Na další boje v severní Itálii už neměl prostředky ani Jan Lucemburský, ani kardinál. Ztrátu signorie, lucemburské državy v severní Itálii, Karel IV. ve svém životopise popisuje takto: „Potom vida, otec náš, že se mu nedostává prostředků a že nemůže vésti válku, rozhodl se odejíti ze země a zůstaviti ji domácím šlechticům (…) Tito všichni dali kdysi města ta otci našemu v moc, a proto rozhodl se jim je vrátiti.“
Ztráta těchto panství znamenalo pro Jana Lucemburského zároveň i určitý finanční zisk, protože svou signorii de facto rozprodal. Nastal také čas, aby se jeho syn po jedenácti letech v cizině vrátil do rodných Čech. Tím Karel začal novou, podstatně významnější životní kapitolu a možná si i zachránil život. V severní Itálii jej riskoval nejen ve vojenských střetech, ale přinejmenším jednou se jej nepřítel pokusil i otrávit.
Po porážce u Ferrary král Jan ještě chvíli uvažoval, že by se signorii i tak pokusil udržet a chtěl ji i další vedení války svěřit synovi. Ten však viděl situaci realisticky a ve svém životopise napsal: „My však jsme odmítli, čeho se ctí jsme nemohli zastávati.“ Vzhledem k dalším životním Karlovým osudům to bylo rozhodnutí nejen správné, ale i vrcholně prozíravé.
