To se jim navíc zdálo i dosti vzdálené, přestože Turci roli 1521 dobyli Bělehrad a od roku 1525 prosakovaly zprávy o možnosti vpádu Turků do Uher. Zadlužený uherský dvůr věděl, že by dobře vycvičenou tureckou armádu neporazil, protože na postavení dostatečně silného vojska chyběly peníze stejně jako na obnovu neudržovaných a chátrajících podunajských pevností. Proto se spíše snažil uzavřít s Turky mír. Ti však o žádné mírové řešení nestáli, protože především měli zájem o loupeživé vpády na cizí území a o bohatou kořist.
Český a uherský král Ludvík Jagellonský (1506-1526), v té době dvacetiletý, začal rychle organizovat vojsko, které se však scházelo velmi liknavě. Ještě začátkem července nebyl na shromaždišti v Tolně v jižním Maďarsku jediný uherský voják. Teprve po dalším vojenském úspěchu Turků král vytáhl z Budína a přidali se k němu i dosud váhající uherští magnáti. V polovině srpna došlo uherské vojsko k Moháči, ale v menším, než předpokládaném počtu. Král počítal s 50 000 Maďarů a s více jak 15 000 bojovníků z Čech a Moravy, dostavila se však méně než polovina.
Mohl tak postavit proti turecké přesile dohromady jen asi 25 000 vojáků (12 000 jezdců a 13 000 pěšáků), z toho 7000 z českého království. Dva velké oddíly vojáků z Čech a Moravy se opozdily, jeden oddíl v té době prošel teprve Budínem a druhý byl ještě v Rakousku. Opozdilo se také vojsko (o síle asi 15 000 mužů) Jana I. Zapolského sedmihradského vévody a nejdůležitějšího uherského magnáta, které tou dobou došlo teprve k Szegedu. Výborně vycvičená armáda tureckého Sultána Sülejmana I., která vtrhla do Uher, čítala celkem 200 000 vojáků, a bitvy u Moháče se z ní zúčastnila jen čtvrtina, dle soudobých odhadů 50 až 55 000 vojáků. Turci ale i tak nejenže měli početní převahu, ale ještě před bitvou zaujali výhodné postavení na výšinách, takže mohli sledovat přípravy přesuny nepřátelského vojska.
K bitvě došlo 29. srpna 1526 ráno. Zpočátku se podařilo uherskému dělostřelectvu pomalu útočící Turky váznoucí v bahně překvapit a přinutit je k ústupu. Když je však uherští jezdci začali pronásledovat, dostali se pod palbu pušek tureckých janičářů. Mezitím uherskou jízdu doběhla pěchota a na tu začala střílet turecká děla. Tím získala turecká pěchota čas, aby se znovu zorganizovala. Příjezd uherské zálohy v čele s králem Ludvíkem nemohl na situaci nepříznivé pro Uhry už nic změnit – palba z tureckých děl a početní převaha sultánova vojska vykonaly své. Na uherské straně došlo k strašným ztrátám a uherskému králi a jeho vojsku nezbylo než začít ustupovat. Bitva, která trvala sotva půldruhou hodinu, byla pro křesťanský svět ztracena. Jako poslední zůstali v boji proti turecké přesile pěšáci a padli skoro do posledního.
V bitvě padlo z uherského vojska na 15 000 mužů, z toho na 5 000 jezdců, 10 000 pěšáků a všichni dělostřelci. Na bojišti našlo smrt téměř 30 uherských magnátů a na 500 dalších šlechticů, z českých např. Štěpán Šlik. Turecké ztráty byly přibližně stejné. Turci proto prchající Ludvíkovo vojsko už dále nepronásledovali. Místo toho vyplenili okolí a zmasakrovali okolní obyvatelstvo, kromě dětí, které brali do zajetí. Po bitvě nechal sultán popravit přes tisíc zajatců. Na útěku se v dunajském bahně utopil i sám král Ludvík Jagellonský.
Vítězstvím u Moháče si turecký sultán uvolnil cestu do nitra uherské říše. 10. září bez větších bojů obsadil a vydrancoval uherskou metropoli Budín a většinu Uher, zatímco uherskému dvoru spolu s královnou Marií Habsburskou, Ludvíkovo manželkou, se podařilo uprchnout do Prešpurku (Bratislavy). Smrtí bezdětného Ludvíka Jagellonského se otevřela cesta k českému a uherskému trůnu Habsburkům, a to v osobě Ferdinanda I. Habsburského, bratra Ludvíkovy manželky Marie Habsburské. Matkou těchto sourozenců byla manželka španělského krále Filipa I. Sličného Jana I. Kastilská zvaná Johana Šílená.
Podle dostupných pramenů se zdá, že vše v životě Ludvíka Jagellonského bylo jaksi předčasné. Předčasně (anebo velmi slabý) se narodil a museli prý ho obkládat teplými prasečími vnitřnostmi, aby přežil. V důsledku porodu, tedy předčasně, zemřela i jeho matka. Ludvíkovi prý také předčasně vyrašil první vous a prošedivěl dříve, než bylo obvyklé. Předčasně vyjel i do pro něj osudné bitvy u Moháče, i když ho zdrželo neštěstí. Hned na začátku tažení pod ním zcela nečekaně padl mrtvý jeho jinak skvělý a vynikající fríský vraník zvaný Perla Fríska, snad v důsledku srdeční vady. A nakonec Ludvík Jagellonský i předčasně zemřel.
O jeho smrti se dochovalo svědectví Oldřicha Cetryce, který jako jeden ze dvou šlechticů krále na útěku doprovázel. On sám dokázal na koni kritickou rozvodněnou řeku překonat, Ludvík jel jako druhý za ním. Byl prý netrpělivý, nedovolil koni, aby se napil, jak je za takové situace obvyklé, a místo toho ho pobídl bičíkem. Zvíře sebou zřejmě trhlo, ztratilo rovnováhu a padlo i se svým jezdcem, oděným do těžké plátové zbroje, do bahna, v němž oba utonuli.
O život přišel i druhý šlechtic, Štěpán Acila, který se pokusil krále zachránit. Když to po čase situace dovolila, vydal se Cetryc na místo, kde Ludvík utonul. Jeho tělo však předtím už někdo našel, uložil do rakve a pochoval poblíž. Cetryc královy ostatky vyzvedl a převezl do Stoličného Bělehradu (Székesfehérvár, Stuhlweissenburg, Alba Regia), korunovačního a pohřebního města uherských králů. Tam byl mladý král pohřben vedle svého otce Vladislava Jagellonského.
Královna vdova, Marie Habsburská, se po Ludvíkově smrti už znovu neprovdala, i když mohla. Roku 1530 ji její další bratr, španělský král Karel V. který nastoupil na španělský trůn po smrti jejich otce, Filipa I. Sličného, jmenoval guvernérkou sedmnácti holandských provincií. Marie jim potom vládla následujících pětadvacet let. Zemřela roku 1558 v Cigalos a po celý život opatrovala zlatý medailon ve tvaru srdce jako památku po manželovi. V poslední vůli rozhodla, že tento šperk má být rozlámán na kousky a rozdán chudým.
